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EFFET PLACEBO : LE FAUX ENNEMI OU POURQUOI ET COMMENT UTILISER L’EFFET PLACEBO

Dernière modification le 26 décembre 2011 , par Jean-Noë l - Redacteur

Par le Pr Bruno Fautrel Directeur du DeÌ partement d’Enseignement OsteÌ o-Articulaire, UniversiteÌ Pierre et Marie Curie - Paris 6 Chef du service de Rhumatologie, GH PitieÌ SalpeÌ‚trieÌ€re, Paris


L’ÉVOLUTION DE LA NOTION D’EFFET PLACEBO

L’effet placebo est connu depuis de nombreuses années, que dire des siècles ! Dès la fin du 18e siècle on retrouve trace d’études tentant de le caractériser. A cette époque, on parlait de « l’influence extraordinaire et puissante des passions de l’esprit sur l’état et les désordres du corps ». Avec le développement de la pharmacie et de médicaments, la notion d’effet placebo a évolué et s’est principalement restreinte à l’effet d’une substance inerte sur un critère d’évaluation d’une maladie, plutôt subjectif (douleur, bien-être, satisfaction par exemple) qu’objectif (nombre d’articulations gonflées, diminution de la vitesse de sédimentation par exemple).

De fait, de nombreux essais thérapeutiques contrôlés (un médicament supposé efficace est comparé à un médicament placebo de même forme, de même couleur et de même goût) ont permis de savoir qu’environ 30 % des patients douloureux (voire 50 % dans certaines études) répondaient au placebo, c’est-à-dire voyaient leur douleur diminuer sous l’effet d’un traitement à priori sans effet biologique.Pour le patient et son médecin, qu’à cela ne tienne ! Si une substance peut soulager la douleur pourquoi ne pas l’utiliser ?

Pour l’industrie pharmaceutique, c’est plus ennuyeux car le médicament en cours de développement doit être réellement efficace et soulager une majorité de patients, bien au-delà de ces 30 % liés à l’effet placebo.

Pour les chercheurs en neurobiologique, c’est enthousiasmant car c’est un champ complet de réflexion, de recherches et d’expérimentations qui s’offre à eux : l’étude d’une substance non pas inerte mais capable de « reproduire ou de simuler un effet thérapeutique dans un contexte psycho-social spécifique ».

COMPRENDRE ET DÉMEMBRER LES MÉCANISMES DE L’EFFET PLACEBO

Avant d’aller plus loin, il est important de préciser un point fondamental de la méthodologie (le savoir- faire) de l’évaluation thérapeutique : la simple constatation d’un évènement après la prise d’un médicament ne permet pas de conclure qu’il y a un lien de cause à effet entre la prise du médicament et l’effet observé. En effet, l’amélioration observée (ou la dégradation) peut être le fruit de l’évolution naturelle de la maladie. Par exemple, lorsqu’une poussée de rhumatisme inflammatoire survient, celle-ci va s’estomper spontanément en quelques jours dans un bon nombre de cas (rémission spontanée ou « régression vers la moyenne ») : quel est le rôle exact joué par un anti-inflammatoire ou toute autre substance ingérée durant cette période ?

Eventuellement, l’effet observé après la prise de l’anti-inflammatoire peut être dû également par exemple à un antalgique pris pour une autre raison comme un mal de tête (confusion ou intervention concomitante). Tout cela est difficile à dire sans une évaluation précise, ce qui est vrai également dans l’étude de l’effet placebo, comme nous allons le voir plus loin. De nombreux travaux conduits en neurosciences ont permis de caractériser ou d’identifier les facteurs contextuels permettant à un placebo d’engendrer un effet bénéfique pour le patient (Cf. Figure 1 page ci- après).

Influence du terrain génétique

Comme dans toute maladie, le terrain génétique peut avoir son importance. Aucun gène n’a été identifié comme rendant plus sensible à l’effet d’un placebo mais il est possible que certains gènes puissent parti-ciper à la personnalité du patient, c’est-à-dire ses croyances ou son anxiété, deux éléments importants dans le vécu d’une maladie et de ses traitements. Pour l’instant, on sait encore peu de choses dans ce domaine, mais il est important de le noter.

Influence des attentes et du désir du patient

L’idée est simple à saisir : lorsqu’on donne un traitement à un patient, il en attend une amélioration ou éventuellement un effet secondaire. Un exemple simple est le cas du DiAntalvic®, un célèbre anti-douleur – désormais retiré du marché – après la prise duquel les patients attendaient logiquement une diminution de la douleur. Beaucoup parmi ceux-ci ressentaient des brûlures digestives en rapport avec un ulcère de l’estomac car ils pensaient que ce médicament était en fait un anti-inflammatoire ; une telle complication n’était pas connue avec ce médicament.

Pour essayer d’identifier le rôle des attentes d’un patient sur l’effet d’un médicament, des chercheurs ont mis au point une théorie appelée « paradigme ouvert – caché » (open-hidden paradigm) dans laquelle « ouvert » signifie que le patient sait quand on lui administre le traitement et « caché » que le médicament est administré à son insu. Une expérimentation a ainsi été conduite dans les années 80 pour mesurer l’efficacité de la morphine, d’un anti-douleur non morphinique (tramadol) et d’un anti-inflammatoire (le ketorolac) chez des patients ayant des douleurs chroniques.

Ces médicaments étaient administrés par un système automatique piloté par un ordinateur, avec parfois un signal informant le patient de l’injection du produit (open), parfois sans signal (hidden). Le patient en parallèle notait son niveau global de douleur à intervalles réguliers. L’efficacité sur les douleurs de ces 3 traitements était systématiquement plus grande lorsque le patient était averti de l’injection (open) que lorsqu’il ne l’était pas (hidden) avec une diminution moyenne de 2 points de la douleur contre un point sur une échelle numérique alors de 0 à 10 (cf figure 2).

A partir de la même théorie, d’autres chercheurs ont appliqués 3 crèmes anti-douleur factices sur l’avant bras de patients en expliquant que la crème A était un anesthésiant puissant, la B un anesthésiant léger, la C un placebo. La douleur rapportée par les patients après apposition d’un objet chaud sur les 3 zones de l’avant bras était plus forte avec la crème C qu’avec la crème B, elle même plus forte qu’avec la crème A. Dans cet exemple on voit l’impact de l’attente du patient en fonction de ce qui lui a été expliqué, mais aussi la capacité du soignant de suggérer une efficacité par le seul exposé de ce que l’on peut attendre du traitement.

Attente ou désir ?

A première vue, les 2 termes sont proches : l’attente du patient correspond à son désir d’être soulagé. Cependant ce désir peut être plus ou moins grand selon que la situation présente est plus ou moins mauvaise, selon que l’état de soulagement correspond à un simple retour à la normale ou au contraire à une évolution vers une situation meilleure en termes d’état de santé et de qualité de vie. Formulé différemment, dans le premier cas le dé- sir est d’éviter une situation défavorable, dans le second le désir est de s’approcher d’une situation de bien- être optimal. Il a pu être démontré que l’intensité du désir influe sur l’intensité de l’effet placebo.

Rôle du moral

Dans ces phénomènes, le moral (ce que l’on appelle l’état thymique en médecine) est également très important. Dans une situation de douleur ou de maladie en général, 2 sentiments peuvent prévaloir : soit l’anxiété sur la situation présente (durée prévisible, évolution, prise en charge possible) ; soit l’espoir quant à une amélioration future. Selon que l’on se focalise sur le présent ou que l’on ait la capacité de se projeter dans un avenir meilleur, l’effet placebo va être faible ou important.

Le rôle de l’apprentissage dans l’effet placebo

Les attentes des patients sont en partie conditionnées par leur expérience de situations antérieures, qu’elles soient personnelles ou venant de leur entourage. Par exemple, si un médicament a été efficace une première fois sur une douleur d’un genou, le patient va s’attendre à ce qu’il soit tout aussi efficace si le symptôme revient. Et si, contrairement à son attente, cette nouvelle prise est sans effet, il va s’en inquiéter considérant soit qu’il s’est accoutumé au médicament qui est désormais inefficace (« ca ne me fait plus d’effet ») alors même qu’une telle accoutumance est très peu probable avec les anti-douleurs habituels ; soit que la maladie s’est aggravée et est devenue « résistante », ce qui est tout aussi peu probable. Ce qui s’applique aux médicaments efficaces s’applique tout aussi bien au placebo. Par exemple, des chercheurs ont administré à des volontaires des stimulations douloureuses. Après application d’un placebo, des nouvelles stimulations ont été administrées soit avec la même intensité, soit avec une intensité décroissante donnant ainsi le sentiment aux volontaires de ce groupe que le traitement était efficace. Lorsque la stimulation douloureuse était à nouveau administrée à son intensité initiale, les volontaires ayant « appris » que le traitement était efficace ont ressenti une douleur moindre que les volontaires de l’autre groupe. Ce que l’on appelle ici apprentissage n’est rien d’autre qu’un conditionne- ment, tel que celui que Pavlov avait mis en place pour son chien qui sali- vait à la simple vue de la nourriture (d’où le « reflexe de Pavlov »).

EFFET PLACEBO : MANIPULATION OU PHÉNOMÈNE BIOLOGIQUE ?

La description des éléments contextuels dans lesquels un placebo peut être efficace donne l’impression que l’effet placebo est un phénomène purement psychologique proche de la manipulation, voire de la tromperie. En fait, cette impression est tout à fait fausse et il s’agit plutôt d’un phénomène psycho-somatique dans lequel l’esprit est capable d’induire des changements biologiques à l’origine de l’effet ressenti. Cela a été démontré dans un certain nombre d’études menées tant chez l’animal que chez l’homme, notamment en immunologie (domaine important dans les rhumatismes inflammatoires chroniques).

Par exemple, la ciclosporine A (CsA) est un médicament immunosuppresseur capable d’induire une diminution de la production de protéines de l’inflammation telles que l’interleukine 2 (IL-2) et l’interferon gamma (IFN). La CsA a été administrée de façon répétée à des volontaires sains, mélangée dans une solution au goût très prononcé, et une réduction de l’IL-2 et de l’IFN a pu être observée ; l’administration ultérieure de la même solution sans CsA chez les mêmes volontaires a permis d’identifier des réductions superposables des 2 protéines. Les mécanismes biologiques précis à l’origine de l’effet placebo sont actuellement une voie très importante de recherches avec le développement de ce que l’on appelle le « réseau neuronal de l’effet placebo ». Certaines voies ou structures cérébrales ont pu être identifiées mais à ce jour, il est difficile de les ras- sembler dans un schéma simple et univoque. Au final que peut-on tirer de toutes ces informations ? Que l’on va traiter dans le futur les patients douloureux ou souffrant de maladies inflammatoires avec des pilules placebo ? Certainement pas ! En revanche, il y a dans la compréhension de l’effet placebo des éléments fondamentaux de la relation soignant – soigné, de la façon de présenter et de prescrire un traitement, qu’il soit médicamenteux ou non.