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Les Biosimilaires

Dernière modification le 25 juillet 2014 , par Jean-Noë l - Redacteur


La confusion a longtemps régné, comme souvent quand un sujet est difficile, et les controverses n’ont pas manqué. Un biosimilaire : est-ce un générique ? La réponse est dorénavant unanimement “non”, de la part des autorités du médicament européenne (EMA - European Medicines Agency), américaine (FDA - Food and Drug Administration) et de la part des acteurs concernés (médecins, pharmaciens). Mais ce “non” ne règle pas le problème : cela demande une explication suivie d’une définition. Ceci a aussi été fait par les autorités du médicament et nous nous référerons à la législation européenne de l’EMA qui diffère légèrement de l’américaine. Mais reprenons depuis le début !

Le développement d’un nouveau médicament

Le développement d’un médicament est long, compliqué et coûteux. Une toute récente étude de l’Office of Health Economics, à Londres, résume les recherches sur l’évolution du coût de ce développement (The R&D Cost of a New Medicine, OHE December 2012) : d’environ 200 millions de dollars américains (∼155 M €) dans les années 70, le coût a augmenté à environ 1,2 milliards (∼920 M €) dans la première décennie des années 2000. Plus spécifiquement, le coût pour une biothérapie (molécule produite par un organisme vivant) est estimé à 1,4 milliard de dollars, alors qu’un produit pharmaceutique “classique” (petites molécules issues de la synthèse chimique) coûterait environ 1 milliard de dollars. Cette augmentation s’explique par plusieurs faits : des molécules de plus en plus compliquées ; des demandes réglementaires notamment concernant la sécurité de plus en plus strictes ; des études cliniques avec des milliers de patients ; une amélioration du service médical rendu de plus en plus difficile à démontrer étant donné la disponibilité de traitements très efficaces pour beaucoup de maladies ; et surtout le fait que seule une petite partie des molécules étudiées arrive réellement sur le marché (seulement ∼20% des molécules atteignent la phase clinique, c’est-à-dire l’autorisation d’être testée chez l’homme). Pour encourager cet investissement et garantir la viabilité de l’innovation, le produit innovateur est protégé par un brevet qui lui confère un certain nombre d’années d’exclusivité sur le marché. Quand le brevet expire, la technologie tombe dans le domaine public et le médicament peut être copié à bien moindre coût. Ainsi, dans certains pays (par exemple l’Allemagne, les Pays Bas, la Suède, l’Angleterre et surtout les Etats-Unis), les copies se vendent a 10-30% du prix du produit original.

Les génériques

Longtemps considérés comme des médicaments inférieurs, les génériques sont devenus une partie “normale” du marché pharmaceutique. En Europe, environ 50% des ordonnances sont pour un générique, s’il existe. L’utilisation des génériques est cependant très différente selon les pays. Dans les pays anglo-saxons et scandinaves, la majorité des ordonnances se font en génériques dès leur arrivée sur le marché. Ainsi, environ 75% des ordonnances en Allemagne et Angleterre sont génériques et aux Etats-Unis la proportion est de l’ordre de 90%, alors qu’en France elle n’est que d’approximativement 50% (Kanavos et al, EMINET 2011). Il est intéressant de noter qu’en terme de dépense globale, la proportion représentée par les génériques est la même en Angleterre et en France (17-18% du budget médicament), ce qui signifie que les génériques ont un prix plus élevé en France. Il serait trop long ici d’analyser en détail l’origine des différences de pénétration, qui sont, pour la plupart, d’ordre d’intérêt économique des acteurs concernés. Pour les systèmes de santé publics, l’intérêt des génériques se trouve dans la réduction des dépenses pour les traitements existants et la libération de ressources pour les nouveaux traitements qui viennent s’ajouter à l’offre de soins. En même temps, cela permet de traiter bien plus de patients avec les produits existants. Le graphique ci-dessous illustre la situation parfaitement.

La simvastatine est un médicament pour réduire le taux de cholestérol dans le sang, de la classe des "statines". Il fut lancé en Suède en 1986, mais l’utilisation était modeste. En 1995, une méga-étude en Scandinavie avec 5000 patients comparant la simvastatine à un placébo (étude 4-S) démontra clairement l’effet bénéfique du traitement (diminution de la mortalité et des accidents cardiaques non-mortels). On observe alors une nette augmentation du nombre de patients traités (ligne rouge) et du coût (ligne bleu). En 2002, le brevet expira, avec comme conséquence une immédiate et très forte réduction du coût (75%) et une augmentation du nombre de patients traités en augmentation constante sur 6 ans (+70%).

Mais revenons sur quelques faits techniques. Un générique est un médicament qui contient la même substance active que le produit de référence, dans la même qualité et quantité, et sous la même forme pharmaceutique (pilule, gélule, etc). Pour être autorisé à la vente, le générique doit démontrer la bioéquivalence, c’est-à-dire la preuve qu’après absorption du générique la même quantité de la substance active se trouve dans le sang et qu’elle s’élimine de la même manière, et dans le même délai que pour le produit de référence. Les autorités demandent bien entendu également les mêmes garanties de qualité de production et conditionnement que pour le produit de référence, et les inspections des sites de production se font de la même manière.

Cependant, alors que cette procédure assez simple s’applique à tous les médicaments dits chimiques produits en laboratoire, il n’en est pas de même pour les médicaments biologiques (biothérapies) qui sont de très grosses molécules produites par des souches d’organismes vivants. Il est moins facile, voire impossible, de garantir un produit "identique" comme c’est le cas pour les petites molécules issues de processus chimiques. Il a donc fallu trouver de nouvelles définitions - "biosimilaires" - et de nouvelles procédures d’autorisation de mise sur le marché.

La raison d’être pour les biosimilaires est cependant la même que pour les génériques : libérer des financements pour les nouveaux produits, une fois le retour sur investissement du produit original assuré (fin du brevet). Ceci est particulièrement intéressant pour des produits qui sont très largement utilisés ou des produits avec un prix très élevé. Dans les deux cas, l’impact budgétaire est important.

Les biosimilaires : similaires mais pas identiques

C’est le consensus qui a émergé et qui est entériné dans la législation finale de l’EMA, publiée en 2012 (Guideline on similar biological products containing monoclonal antibodies - non clinical and clinical issues). Cette directive concerne donc directement nombre de médicaments biologiques utilisés en rhumatologie, d’autant plus que le premier produit biosimilaire (infliximab –Rémicade®) a été soumis à l’EMA pour l’autorisation de mise sur le marché.

Mais qu’est ce que cela veut dire, similaire mais pas identique ? Quelles conséquences pour les patients ?

Techniquement, les biologiques sont bien plus compliqués à produire qu’une petite molécule chimique. La composition du produit final – que ce soit le produit original ou le produit biosimilaire – est influencée tout d’abord par la ligne de cellules productrices utilisée, et ensuite par les méthodes de purification et stabilisation ainsi que par les conditions de conservation. Et alors que ces dernières (purification, stabilisation, conservation) peuvent être contrôlées, et ne représentent logiquement aucun risque, c’est plus difficile pour la production initiale par les organismes vivants

Cette « instabilité potentielle » de la production ne touche cependant pas seulement les biosimilaires. Depuis leur lancement sur le marché, tous les produits originaux ont régulièrement subi des changements dans leur processus de production, soumis aux autorités pour autorisation. Plus le produit est « ancien », plus le nombre de changements soumis est grand. Ainsi le Remicade®, la première biothérapie lancée en rhumatologie, a connu 36 modifications ; la deuxième, l’Enbrel® en a eu 21 et le suivant, Humira®, 18 ; les plus récents, Orencia®, Roactemra®, Simponi® et Cimzia® en ont soumis également, mais moins de 10 étant donné le temps plus limité passé sur le marché (Schneider CK. Biosimilars in rheumatology : the wind of change. Ann Rheum Dis March 2013). A chaque modification, les autorités font une vérification qualitative (comparability exercise) qui n’inclue pas de données cliniques, avant d’autoriser le produit. Cette procédure de sécurité s’appliquera bien entendu également aux biosimilaires.

Mais le contrôle initial d’un biosimilaire doit, bien entendu, être plus approfondi étant donné qu’il s’agit malgré tout d’un médicament produit par des souches de cellules différentes de celles utilisées pour le produit original. La décision a donc été prise de demander au moins une étude clinique comparative pour la première indication dans lequel le biosimilaire sera utilisé, en plus d’une comparaison des propriétés physico-chimiques et biologiques. Cette étude doit comparer l’efficacité clinique et la tolérance (sécurité) des deux produits. Ainsi, le biosimilaire de Remicade® a soumis une étude clinique comparant l’efficacité et la tolérance des deux produits (qui doit donc être la même, dans la limite de petites variations prédéfinies) chez des patients atteints d’une PR. La question de savoir si cette étude donnera également le droit à l’utilisation dans les autres indications où le Rémicade® est utilisé (Maladie de Crohn, rhumatisme psoriasique…) ne trouve actuellement pas encore de réponse très claire. Il semble que ceci sera décidé au cas par cas.

Les exigences pour lancer un biosimilaire sont donc bien plus grandes que pour un générique :

De ces demandes découle bien évidemment aussi le fait que nous ne pouvons pas nous attendre à une baisse des prix aussi conséquente que pour les génériques. Néanmoins, nous pouvons espérer qu’un prix réduit puisse donner accès à ces biothérapies à un plus grand nombre de patients, surtout dans des pays où cet accès est limité.

Y a-t-il un risque en passant du produit original à un biosimilaire ? Il est évident que si un patient a été traité pendant des années avec le même produit, on hésite à le changer, à moins que son efficacité ait diminué ou que des effets indésirables se soient manifestés. D’autant plus qu’on peut lire dans la littérature rhumatologique « qu’un changement minime à la structure peut avoir des conséquences sur l’activité d’une biothérapie, ce qui donne lieu à des préoccupations sur la sécurité et l’efficacité. » D’un autre côté, il faut se rappeler les multiples changements que les produits originaux ont subi, comme mentionné plus haut. Dans la littérature scientifique on ne trouve pas de données indiquant que ces modifications ont eu des effets négatifs. Il est probable que la plupart du temps ils soient passés inaperçus des médecins et des patients…

« Similaire mais pas identique » semble donc souvent mal interprété comme voulant dire inférieur. Avec les garanties mises en place au niveau de leur régulation, ça ne pourra pas être le cas. Par la même, un biosimilaire ne peut pas non plus être supérieur, car ceci impliquerait un nouveau développement complet. Donc pas inférieur ni supérieur, mais similaire… simple et pourtant difficile !

Il va cependant sans dire que l’utilisation d’un biosimilaire devra être décidée par le médecin traitant, au cas par cas.

Gisela Kobelt, Mai 2013